Anemia hemolítica autoimune

1. Definição e Contexto Clínico A Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) é uma citopenia imune caracterizada pela produção de autoanticorpos que se ligam a antígenos na superfície das hemácias, resultando em sua destruição prematura (hemólise). A sobrevida eritrocitária, normalmente de 100 a 120 dias, é drasticamente reduzida, podendo chegar a poucos dias nos casos mais graves. A incidência é baixa, estimada em menos de 1 caso por 100.000 habitantes/ano na população pediátrica e até 4 casos por 100.000 em adultos, com um pico de ocorrência em pré-escolares e idosos. 2. Fisiopatologia A fisiopatologia central da AHAI é uma falha nos mecanismos de autotolerância do sistema imunológico, que passa a reconhecer os eritrócitos como "não-próprios". A destruição celular ocorre por dois mecanismos principais, dependendo da classe do anticorpo. Anticorpos "quentes", geralmente da classe IgG, reagem em temperatura corporal (37°C) e opsonizam as hemácias, que são então fagocitadas por macrófagos no baço (hemólise extravascular). Anticorpos "frios", tipicamente da classe IgM, ligam-se às hemácias em temperaturas mais baixas (4-18°C), ativando o sistema complemento e causando hemólise intravascular ou fagocitose hepática. 3. Etiologia e Fatores de Risco A AHAI pode ser classificada como primária (idiopática) quando nenhuma causa subjacente é encontrada, o que ocorre em cerca de metade dos casos. A forma secundária está associada a diversas condições: Doenças autoimunes: Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), artrite reumatoide. Neoplasias: Doenças linfoproliferativas (Leucemia Linfoide Crônica, linfomas). Infecções: Virais (Epstein-Barr, citomegalovírus, parvovírus B19) ou bacterianas (Mycoplasma pneumoniae). Medicamentos: Certos fármacos podem induzir a formação de autoanticorpos (ex: alfa-metildopa, penicilinas em altas doses, cefalosporinas). Imunodeficiências: Primárias ou adquiridas. 4. Avaliação Clínica e Diagnóstico Manifestações Clínicas A apresentação clínica depende da velocidade de instalação e da gravidade da hemólise. Os sintomas variam de quadros oligossintomáticos a hemólise fulminante. Sinais e sintomas de anemia: Fadiga, palidez, dispneia aos esforços, taquicardia, tontura. Sinais de hemólise: Icterícia (pele e escleras amareladas), urina escura (hemoglobinúria/colúria) e esplenomegalia. Sintomas da doença de crioaglutininas (anticorpos a frio): Acrocianose (coloração azulada em extremidades como dedos, nariz e orelhas) e livedo reticular, especialmente com exposição ao frio. Exame Físico Os achados principais incluem palidez cutâneo-mucosa, icterícia, taquicardia e, frequentemente, esplenomegalia palpável, dado que o baço é um sítio importante de destruição eritrocitária na AHAI a quente. Hepatomegalia pode estar presente, mas é menos comum. Avaliação de Gravidade A gravidade é determinada pelo nível de hemoglobina (Hb) e pela estabilidade hemodinâmica do paciente. Leve: Hb > 10 g/dL, paciente assintomático ou com sintomas leves. Moderada: Hb entre 7 e 10 g/dL, com sintomas de anemia. Grave: Hb < 7 g/dL, anemia sintomática com descompensação cardiovascular (insuficiência cardíaca, síncope, angina) ou hemólise intravascular maciça. Diagnóstico Diferencial O diagnóstico diferencial de anemias com reticulocitose é amplo e inclui: Anemias hemolíticas não imunes (esferocitose hereditária, deficiência de G6PD) Sangramento agudo Hiperesplenismo Anemia hemolítica microangiopática (púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica) 5. Exames Complementares Laboratoriais A investigação laboratorial é fundamental para confirmar a hemólise e sua natureza autoimune. Hemograma: Anemia normocítica ou macrocítica, com presença de esferócitos, policromasia e eritroblastos no esfregaço de sangue periférico. Contagem de reticulócitos: Aumentada, indicando resposta medular compensatória. Marcadores de hemólise: Aumento de desidrogenase lática (LDH) e bilirrubina indireta, com redução ou ausência de haptoglobina sérica. Teste de Antiglobulina Direto (TAD ou Coombs Direto): É o exame "padrão-ouro" e confirma a presença de anticorpos ou complemento na superfície das hemácias, sendo positivo na maioria dos casos. A análise com reagentes monoespecíficos (anti-IgG, anti-C3d) ajuda a classificar o tipo de AHAI. Imagem Exames de imagem não são rotineiramente necessários para o diagnóstico, mas podem ser úteis na investigação de causas secundárias, como tomografias para avaliar linfonodomegalias em suspeita de linfoma. 6. Manejo e Tratamento O objetivo principal do tratamento é reduzir a produção de autoanticorpos e a intensidade da hemólise. O manejo da causa subjacente é crucial nos casos secundários. AHAI a Quente: Primeira linha: Corticosteroides (ex: prednisona 1-2 mg/kg/dia) são a base do tratamento, com taxas de resposta de 70-80%. A dose deve ser mantida até a estabilização da hemoglobina e então reduzida lentamente ao longo de meses. Segunda linha (casos refratários ou dependentes de corticoide): Rituximabe é cada vez mais preferido em relação à esplenectomia. Outras opções incluem imunossupressores como azatioprina, ciclofosfamida ou micofenolato mofetil. A esplenectomia é uma opção eficaz, mas com riscos associados. AHAI a Frio (Doença das Aglutininas Frias): O tratamento foca em evitar a exposição ao frio. Corticosteroides e esplenectomia são geralmente ineficazes. Rituximabe, isolado ou em combinação com outros agentes como a bendamustina, é considerado o tratamento de primeira linha para pacientes que necessitam de terapia. Suporte: Ácido fólico (1-5 mg/dia) deve ser prescrito para suportar a eritropoiese aumentada. Transfusão de concentrado de hemácias: Indicada em anemia grave com instabilidade hemodinâmica. Deve ser realizada com cautela devido à dificuldade de encontrar sangue compatível (pan-reatividade), utilizando-se a unidade "menos incompatível". 7. Complicações Tromboembolismo venoso (risco aumentado devido ao estado hipercoagulável associado à hemólise) Insuficiência cardíaca de alto débito Complicações relacionadas ao tratamento (infecções por imunossupressão, osteoporose por corticoides) Sobrecarga de ferro em pacientes politransfundidos 8. Prognóstico e Seguimento O prognóstico é variável. A AHAI primária, especialmente em crianças, pode ser autolimitada. Casos secundários dependem da doença de base. O seguimento clínico e laboratorial deve ser regular para monitorar a resposta terapêutica, os níveis de hemoglobina e os marcadores de hemólise, ajustando o tratamento conforme necessário. 9. Prevenção Não há medidas de prevenção primária para a AHAI idiopática. Em pacientes com doença das aglutininas frias, a principal medida é a proteção rigorosa contra o frio. Para formas secundárias, o controle da doença de base é fundamental. Referências BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria Conjunta SAS/SCTIE/MS nº 27, de 26 de novembro de 2018. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Anemia Hemolítica Autoimune. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 28 nov. 2018. FERREIRA, F. C. et al. Diagnóstico e Tratamento da Anemia Hemolítica Autoimune: Uma Minirrevisão. Revista Médica de Minas Gerais, v. 30, 2020. HILL, Q. A.; STAMPS, R.; MASSEY, E.; GRIMES, V.; HILL, A.; PROVAN, D. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. British Journal of Haematology, v. 176, n. 3, p. 395-411, 2017. JÄGER, U. et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting. Blood Reviews, v. 41, p. 100648, 2020. PHILLIPS, J.; HENDERSON, J. P. Hemolytic Anemia: Evaluation and Differential Diagnosis. American Family Physician, v. 98, n. 6, p. 354-361, 2018. SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA (SBP). Departamento Científico de Hematologia e Hemoterapia. Anemia Hemolítica Autoimune. Documento Científico, 2021.

1. Orientações Gerais ao Prescritor Confirmar hemólise imune, TAD monoespecífico, definir fenótipo, quente, frio, misto, PCH, pesquisar causas secundárias. Meta é interromper hemólise, estabilizar perfusão, corrigir anemia com suporte transfusional quando indicado, reduzir autoanticorpo ou bloquear complemento, sempre com plano de desmame lento de corticoide na forma quente. Em CAD, evitar frio e usar terapias B-dirigidas ou inibição de C1s quando necessário. Internados com hemólise acentuada devem receber profilaxia de tromboembolismo na ausência de contraindicações. Educar família e paciente, adesão e sinais de alarme. 2. Prescrição para Avaliação Inicial e Admissão Local: enfermaria ou UTI conforme gravidade. Ordens iniciais 1. Dieta geral, conforme aceitação. 2. Acesso venoso periférico salinizado, considerar dois acessos em casos graves. 3. Monitorização contínua se grave, caso contrário sinais vitais a cada 4 a 6 horas, diurese horária se hemoglobinúria. 4. Coletas imediatas: hemograma com reticulócitos, LDH, bilirrubinas, haptoglobina, TSH se indicado, TAD monoespecífico, anti-IgG e anti-C3d, Coombs indireto com pesquisa de anticorpos irregulares, esfregaço periférico, ureia, creatinina, eletrólitos, AST, ALT, HBV, HBsAg, anti-HBc, anti-HBs se houver indicação de rituximabe, HIV, sorologias conforme suspeita, eletroforese de proteínas e imunofixação se CAD. 5. Hemoterapia: requisitar fenotipagem estendida ou genotipagem e reservar CH, orientar equipe para liberação da melhor unidade possível após investigação de aloanticorpos quando transfusão for necessária. 6. Evitar frio imediatamente se CAD ou PCH, manter ambiente aquecido, soluções aquecidas, aquecedor em transfusões. 3. Esquemas Terapêuticos 3.1 AHAI a Quente, Adultos Primeira linha 1. Prednisona 1 mg/kg/dia, VO, pela manhã, máximo 80 a 100 mg/dia. Manter até Hb estabilizar e hemólise cessar, iniciar desmame gradual em 4 a 12 semanas com alvo de manutenção por 3 a 6 meses conforme resposta. 2. Ácido fólico 1 a 5 mg/dia, VO. 3. Gastroproteção: Omeprazol 20 mg, VO, em jejum. 4. Profilaxia de osteoporose se uso prolongado de corticoide: Carbonato de cálcio 500 mg + Vitamina D 400 UI, VO, 2x/dia. Situação grave ou sem via oral 1. Metilprednisolona 500 a 1000 mg, IV, 1x/dia, por 3 dias, infundir em 2 a 3 horas. 2. Considerar Imunoglobulina humana IV 1 g/kg/dia, IV, por 2 dias ou 400 mg/kg/dia por 5 dias como ponte, especialmente com hemólise intravascular e instabilidade. Refratária ou dependente de corticoide 1. Rituximabe 375 mg/m², IV, 1x/semana, por 4 semanas, pré medicação com anti histamínico e antitérmico, monitorar reações infusionais. Esquema alternativo: Rituximabe 1000 mg, IV, dias 1 e 15. 2. Azatioprina 1 a 2 mg/kg/dia, VO ou Micofenolato 500 a 1000 mg, VO, 2x/dia quando indisponibilidade de rituximabe ou como adjuvante. 3. Ciclosporina 3 a 5 mg/kg/dia, VO, alvo terapêutico conforme protocolo local. 4. Esplenectomia em refratariedade, prescrever vacinas contra germes encapsulados previamente. 3.2 AHAI a Quente, Pediatria 1. Prednisona 2 mg/kg/dia, VO, dividida em 2 a 3 tomadas, máximo 60 mg/dia, desmame lento conforme resposta. 2. Metilprednisolona 30 mg/kg/dia, IV, máximo 1 g, por 3 dias em crise grave, considerar IGIV 1 g/kg/dia por 2 dias como ponte. 3. Rituximabe 375 mg/m², IV, 1x/semana, por 4 semanas em refratariedade ou recaída precoce. 4. Ácido fólico 1 mg/dia, VO. 3.3 Doença das Aglutininas Frias, CAD Medidas 1. Evitar frio, roupas térmicas, ambiente aquecido, aquecimento de hemoderivados. Terapias quando indicado 1. Rituximabe 375 mg/m², IV, semanal por 4 semanas. Opção com maior durabilidade: Rituximabe + Bendamustina 90 mg/m², IV, dias 1 e 2, a cada 28 dias, por 4 ciclos. 2. Sutimlimabe, anti-C1s, adultos - Pré requisito: vacinar contra pneumococo, meningococo ACWY e B, e Hib, idealmente ≥ 14 dias antes. - Esquema por peso, 39 a < 75 kg: 6,5 g, IV, dia 0 e dia 7, depois a cada 14 dias. ≥ 75 kg: 7,5 g, IV, dia 0 e dia 7, depois a cada 14 dias. - Infundir em bomba, monitorar reações infusionais, planejar profilaxias e vigilância para infecções por encapsulados conforme diretrizes locais. 3.4 PCH, Donath-Landsteiner 1. Aquecimento rigoroso, repouso relativo, hidratação, controle de dor. 2. Transfusão de CH aquecido quando Hb crítica ou sintomas de hipóxia tecidual, coordenação com hemoterapia. 3. Corticoide tem benefício incerto, considerar apenas como ponte, discutir casos refratários com hematologia sobre bloqueio de complemento. 3.5 AIHA induzida por drogas 1. Suspender imediatamente o fármaco suspeito. 2. Prednisona 1 mg/kg/dia, VO, quando padrão autoanticorpo tipo alfa-metildopa, suporte transfusional conforme necessidade. 3. Notificar e registrar alergia medicamentosa. 3.6 Evans, AIHA + PTI 1. Prednisona 1 a 2 mg/kg/dia, VO, considerar metilprednisolona em pulso se grave. 2. Rituximabe 375 mg/m², IV, precoce em refratariedade ou dependência de altas doses. 3. Planejar profilaxia infecciosa e trombótica individualizada. 3.7 Transfusão de Concentrado de Hemácias 1. Indicação: sintomas de hipóxia, instabilidade hemodinâmica, Hb muito baixa < 7 g/dL ou queda rápida com isquemia. 2. Pedido ao banco de sangue: tipagem, triagem de aloanticorpos, adsorção quando necessário, liberar unidade mais apropriada disponível, não atrasar quando risco de vida. 3. Técnica: aquecedor em linha na CAD e PCH, manter paciente aquecido, inícios com velocidade prudente, monitorizar sinais de reação. 4. Pós transfusão: reavaliar Hb, LDH e bilirrubina, vigiar hemoglobinúria. 3.8 Profilaxia de Tromboembolismo, Adultos Internados 1. Enoxaparina 40 mg, SC, 1x/dia, iniciar na admissão quando hemólise acentuada e sem contraindicação, ajustar dose em ClCr < 30 mL/min, 30 mg, SC, 1x/dia. 2. Em alto risco hemorrágico, usar profilaxia mecânica. 3. Considerar anticoagulação estendida apenas se risco persistente e benefício superar risco, decisão individualizada. 4. Monitoramento da Terapia Clínico: sinais vitais, perfusão, icterícia, coloração da urina, dor torácica, sintomas ao frio em CAD. Laboratorial Hemograma e reticulócitos: diário na fase aguda, depois a cada 48 a 72 horas até estabilidade. LDH, bilirrubina, haptoglobina: a cada 24 a 48 horas no início. Ferritina e saturação da transferrina em politransfusão. Glicemia capilar em altas doses de corticoide. Sorologia HBV e função hepática durante e após rituximabe conforme protocolo. Metas: alívio de sintomas, estabilização ou elevação de Hb, queda de LDH e bilirrubina, desaparecimento de hemoglobinúria. 5. Manejo de Efeitos Adversos e Complicações Corticoide: hiperglicemia, hipertensão, infecção, prescrever ajustes, considerar profilaxia de Pneumocystis em esquemas combinados e doses altas prolongadas conforme protocolo institucional. Rituximabe: reações infusionais, febre, broncoespasmo, pausar e tratar, reinfundir mais lento, rastrear HBV e instituir profilaxia quando indicado. Sutimlimabe: risco de infecções por encapsulados, garantir vacinação prévia, vigilância de sinais de meningite e sepse, plano de antibiótico empírico precoce se febre. Transfusão: reação hemolítica, interromper, suporte, notificar hemoterapia. Tromboembolismo: manter alto índice de suspeita, dor torácica, dispneia, edema assimétrico, iniciar diagnóstico e tratamento prontamente. 6. Orientações de Alta e para a Família Entregar por escrito 1. Sobre a doença: o sistema imune está destruindo glóbulos vermelhos, o tratamento reduz essa reação e estabiliza o sangue. 2. Medicações: Prednisona exatamente como prescrito, nunca interromper bruscamente, desmame será orientado, manter ácido fólico. Em CAD, evitar frio rigorosamente, roupas adequadas, evitar bebidas geladas. 3. Sinais de alerta para retorno imediato - Cansaço extremo, falta de ar, dor no peito. - Palidez ou icterícia que pioram rápido. - Urina escura persistente. - Febre > 37,8 °C durante imunossupressão. - Tontura intensa ou desmaio. 4. Retorno programado: consulta em 7 a 14 dias, com hemograma, reticulócitos, LDH e bilirrubina, ajustar desmame e terapias. 5. Vacinas: atualizar calendário conforme imunossupressão, em uso de rituximabe ou bloqueio de complemento programar com equipe. 7. Critérios para Hospitalização Hb < 7 g/dL ou queda rápida com sinais de choque ou hipóxia. Hemólise intravascular intensa com hemoglobinúria e risco de injúria renal. Necessidade de pulsoterapia, IGIV, rituximabe IV, ou sutimlimabe. CAD/PCH com sintomas sistêmicos ao frio apesar de medidas, necessidade transfusional. Incerteza diagnóstica que exige investigação acelerada, comorbidades descompensadas.