Anemia megaloblástica (deficiência B12 e B9 folato)

1. Definição e Contexto Clínico Anemia megaloblástica é macrocítica, VCM maior que 100 fL, por síntese defeituosa de DNA em precursores hematopoéticos, tipicamente por deficiência de vitamina B12, cobalamina e ou folato, B9. Pode cursar com pancitopenia e, na deficiência de B12, manifestações neurológicas mesmo sem anemia. 2. Fisiopatologia B12 e folato participam da metilação de dUMP para dTMP, deficiência causa maturação nuclear retardada, macro ovalócitos e neutrófilos hipersegmentados. B12 é cofator da metilmalonil CoA mutase, sua falta eleva ácido metilmalônico e compromete mielina, explica neuropatia e degeneração combinada subaguda. 3. Etiologia e Fatores de Risco B12, cobalamina: autoimune, anemia perniciosa, gastrite atrófica, gastrectomia, bariátrica, ileíte ou ressecção ileal, doença celíaca, supercrescimento bacteriano, pancreatopatia exócrina, metformina, uso crônico de IBP ou H2, óxido nitroso recreativo, dietas veganas sem suplementação, Diphyllobothrium. Folato: baixa ingestão, alcoolismo, aumento de demanda, gestação, hemólise, má absorção jejunal, drogas antifolato, metotrexato, trimetoprim, fenitoína. Pediatria: lactentes de mães veganas ou com deficiência de B12, lactentes pós desnutrição ou síndromes de má absorção. 4. Avaliação Clínica e Diagnóstico Manifestações Clínicas Anemia insidiosa, fadiga, dispneia, palidez, glossite, queilite, diarreia. B12: parestesias, perda vibratória e proprioceptiva, ataxia, alterações cognitivas, podem ocorrer sem anemia. Exame Físico Palidez, icterícia leve por hemólise intramedular, glossite, sinais neurológicos proprioceptivos na B12. Avaliação de Gravidade Definir por Hb, presença de outras citopenias e gravidade de sintomas neurológicos ou instabilidade. Diagnóstico Diferencial Macrocitose não megaloblástica, hepatopatias, alcoolismo, hipotireoidismo, reticulocitose, SMD, aplasia, hemólise com reticulocitose. 5. Exames Complementares Laboratoriais Hemograma, VCM maior que 100 fL, RDW alto, reticulócitos baixos na apresentação, esfregaço com macro ovalócitos e neutrófilos hipersegmentados. Dosar B12 e folato. Homocisteína alta em ambas, ácido metilmalônico alto na B12, normal no folato. LDH e bilirrubina indireta elevados por eritropoese ineficaz. Pesquisar anticorpo anti fator intrínseco e anti células parietais quando suspeita de anemia perniciosa. Imagem RM de medula em suspeita de degeneração combinada subaguda, hipersinal T2 em colunas posteriores, quando houver déficit neurológico progressivo. Avaliação de causa Rever cirurgias gástricas ou ileais, uso de metformina e IBP, exposição a óxido nitroso, doença celíaca, Crohn, insuficiência pancreática. 6. Manejo e Tratamento Nunca iniciar folato isolado sem excluir deficiência de B12, risco de progressão neurológica. B12, adultos: hidroxocobalamina 1 mg IM, três vezes por semana por 2 semanas, depois manutenção 1 mg IM a cada 2 a 3 meses, se envolvimento neurológico, aplicar em dias alternados até cessar melhora, depois a cada 2 meses. Cianocobalamina pode ser usada, esquemas mensais após cargas. VO é eficaz em doses altas, 1.000 a 2.000 mcg por dia, inclusive em má absorção, quando adesão é boa. Considerar déficit por óxido nitroso, suspender exposição. B12, pediatria: preferir parenteral na apresentação, 250 a 1.000 mcg IM em dias alternados por 1 a 2 semanas, depois 250 mcg IM semanal por 4 semanas, então manutenção mensal, ajustar a idade e o produto disponível, iniciar VO quando estável. Avaliar e tratar deficiência materna quando lactente afetado. Folato: ácido fólico 1 a 5 mg VO por dia, por 1 a 4 meses, manter até corrigir causa. Crianças, dose usual 1 mg por dia. Suporte: monitorar potássio na primeira semana, risco de hipocalemia por reticulocitose. Transfusão apenas se instabilidade ou anemia muito grave. Gestação: exigir profilaxia de folato, em deficiência de B12 tratar com hidroxocobalamina em esquema usual, seguro na gestação 7. Complicações Déficits neurológicos permanentes na B12 quando tratamento é tardio, insuficiência cardíaca em anemia grave, infertilidade, defeitos do tubo neural por deficiência de folato, hipocalemia no início da terapia. 8. Prognóstico e Seguimento Resposta hematológica rápida, pico reticulocitário em 7 a 10 dias, Hb sobe a partir de 10 dias, normaliza em 1 a 2 meses, melhora neurológica é mais lenta e pode ser parcial quando atraso no início. Reavaliar hemograma, B12 e folato conforme necessidade, programar manutenção quando causa irreversível. 9. Prevenção Suplementar B12 em veganos e em gastrectomizados ou pós bariátrica. Suplementar folato na gestação, iniciar no pré concepcional. Referências NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE. Vitamin B12 deficiency in over 16s, diagnosis and management, NG239, 2024. DEVALIA, V., HAMILTON, M. S., MOLLOY, A. M. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. British Journal of Haematology, 2014. GREEN, R. Vitamin B12 deficiency. Nature Reviews Disease Primers, 2017. STABLER, S. P. Vitamin B12 Deficiency. The New England Journal of Medicine, 2013. HOFFBRAND, A. V., MOSS, P. A. H. Hoffbrand’s Essential Haematology. 8. ed., 2020. STATPEARLS. Megaloblastic Anemia, atual. STATPEARLS. Folic Acid Deficiency, atual. ROYAL CHILDREN’S HOSPITAL MELBOURNE. Immigrant Health Service, Vitamin B12, atual. SPECIALIST PHARMACY SERVICE, UK. Vitamin B12 deficiency treatment during pregnancy, 2024. NIH, Office of Dietary Supplements. Vitamin B12, Health Professional Fact Sheet, 2025.

1. Orientações Gerais ao Prescritor Confirmar deficiência específica, descartar B12 antes de prescrever folato isolado, coletar amostras pré tratamento quando possível. Objetivo é corrigir citopenias e prevenir dano neurológico, B12 preferir via IM quando sintomas neurológicos, má absorção ou quadro grave, VO em altas doses é opção eficaz quando adesão é boa. Monitorar potássio na primeira semana. Em pediatria, investigar e tratar deficiência materna quando lactente afetado. 2. Prescrição para Avaliação Inicial e Admissão Local: ambulatório, enfermaria ou UTI conforme gravidade. Coletas imediatas: hemograma com reticulócitos, B12 sérica, folato sérico, LDH, bilirrubinas, eletrólitos com potássio, função renal e hepática, homocisteína e ácido metilmalônico quando disponíveis, anticorpos anti fator intrínseco e anti células parietais se suspeita de perniciosa. Se anemia grave, Hb menor que 7 g/dL com instabilidade, reservar CH e transfundir lentamente, avaliar sobrecarga volêmica. 3. Esquemas Terapêuticos 3.1 Deficiência de Vitamina B12 — Adultos Opção preferencial, hidroxocobalamina IM 1. Hidroxocobalamina 1.000 mcg, ampola IM. Aplicar 1 mg IM, 3 vezes por semana por 2 semanas, depois 1 mg IM a cada 2 a 3 meses para manutenção. - Com envolvimento neurológico: 1 mg IM em dias alternados até cessar a melhora clínica, então 1 mg IM a cada 2 meses. Alternativa equivalente, cianocobalamina IM 2. Cianocobalamina 1.000 mcg, ampola IM. 1 mg IM por dia por 7 dias, depois 1 mg IM semanal por 4 semanas, manutenção 1 mg IM mensal quando causa irreversível. Terapia oral, quando adequado 3. Cianocobalamina 1.000 a 2.000 mcg comprimido VO. Tomar 1 a 2 mg VO por dia, em jejum ou conforme tolerância, considerar para manutenção de longo prazo. 3.2 Deficiência de Vitamina B12 — Pediatria Parenteral, apresentação e quadros com sintomas 1. Cianocobalamina ou Hidroxocobalamina IM, 250 a 1.000 mcg por dose, em dias alternados por 1 a 2 semanas, depois 250 mcg IM 1 vez por semana por 4 semanas, então manutenção mensal conforme produto e idade, máximo 1.000 mcg por dose. Oral, quando estável e sem má absorção 2. Cianocobalamina solução ou comprimido VO, 500 mcg por dia em lactentes, 1.000 mcg por dia em crianças maiores. 3.3 Deficiência de Folato — Adultos e Pediatria 1. Ácido fólico 5 mg comprimido, VO, 1 vez ao dia por 4 meses, ajustar conforme causa. 2. Pediatria: ácido fólico 1 mg VO por dia, por 1 a 4 meses. Atenção: não iniciar folato isolado se houver possibilidade de deficiência de B12 não tratada. 3.4 Situações especiais Óxido nitroso recreativo: suspender exposição, tratar como B12, esquema parenteral, programar acompanhamento de recaída. Gestação: B12, hidroxocobalamina IM nos mesmos esquemas, folato profilático conforme obstetrícia. Pós gastrectomia ou bariátrica: preferir manutenção parenteral, intervalos conforme resposta. 4. Monitoramento da Terapia Clínico: fadiga, dispneia, glossite, parestesias, marcha e propriocepção. Laboratorial: reticulócitos em 7 a 10 dias para pico, hemograma em 2 a 4 semanas para incremento de Hb, VCM em queda progressiva, potássio sérico nos primeiros 3 a 7 dias, LDH e bilirrubina em queda. Repetir B12 e folato para confirmar reposição quando indicado. 5. Manejo de Efeitos Adversos e Intercorrências Hipocalemia: repor potássio VO conforme níveis, EV se grave com monitorização. Reação à injeção: dor local, raramente anafilaxia, tratar conforme protocolo. Progressão neurológica sob folato isolado: suspender folato, iniciar B12 IM em altas doses imediatamente. Falta de resposta: revisar adesão, dose, interações, má absorção, outro diagnóstico. 6. Orientações de Alta e para a Família Explicar que a deficiência de B12 ou folato causou a anemia, pode afetar sistema nervoso, tratamento pode ser prolongado. Tomar medicação conforme prescrito, não interromper por conta própria, comparecer aos retornos. Dieta: reforçar alimentos fontes da vitamina deficiente, B12 em produtos animais, folato em folhas verdes e leguminosas. Sinais de alerta: piora de fraqueza, dispneia, dor torácica, novas parestesias, marcha instável, confusão. 7. Critérios para Hospitalização Anemia grave com instabilidade hemodinâmica ou sinais de isquemia, Hb muito baixa com sintomas. Déficit neurológico progressivo, ataxia marcante, rebaixamento de consciência. Intolerância ou impossibilidade de terapia VO quando não há suporte ambulatorial para IM, necessidade de investigação urgente de causa.